داستانِ نوبل

آشنایی با برندگانِ نوبل پزشکی 2024 

جایزه نوبل پزشکی امسال به کاشفین microRNA رسید!

اطلاعات ذخیره شده در کروموزوم های ما را می توان به یک کتابچه حاوی دستورالعمل برای تمام سلول های بدن ما، تشبیه کرد. هر سلول حاوی کروموزوم‌های یکسانی است، بنابراین هر سلول دقیقاً مجموعه‌ای از ژن‌ها و مجموعه ی دستورالعمل‌های مشابهی دارد. با این حال، انواع مختلف سلول، مانند سلول‌های ماهیچه‌ و عصبی، ویژگی‌های بسیار متمایزی دارند. سوال اصلی این است که چگونه این تفاوت‌ها بوجود می آیند؟ پاسخ آن در تنظیم ژن‌ها نهفته است. ژن‌ها به هر سلول اجازه می‌دهند که فقط دستورالعمل‌های مربوط را انتخاب کرده و این موضوع تضمین می‌کند که تنها مجموعه صحیحی از ژن‌ها در هر نوع سلول فعال است.

 میکروRNA و نقش آن در تنظیم بیان ژن‌ها پس از رونویسی

ویکتور آمبروس و گری روکون به چگونگیِ رشدِ انواع مختلف سلول‌ها علاقه مند بودند. تحقیقات آن‌ها منجر به کشف دسته جدیدی از مولکول‌های RNA کوچک، microRNA، که نقش مهمی در تنظیم ژن ایفا می‌کنند، شد. اکنون مشخص شده است که ژنوم انسان بیش از هزار میکرو RNA را کد می‌کند. کشف پیشگامانه آن‌ها بُعد کاملاً جدیدی را در تنظیم ژن آشکار کرد که برای چگونگی رشد و عملکرد موجودات زنده و پرسلولی از جمله انسان ضروری است. 

نحوه عملکرد microRNA

کشف پیشگامانه آن‌ها بُعد کاملاً جدیدی را در تنظیم ژن آشکار کرد که برای چگونگی رشد و عملکرد موجودات زنده و پرسلولی از جمله انسان ضروری است. به‌طور کلی، اطلاعات ژنتیکی از طریق فرآیندی به نام رونویسی، از DNA به RNA پیام رسان (mRNA) منتقل شده و سپس به دیگر بخش‌های سلولی برای تولید پروتئین می‌رود. در آنجا mRNA ها ترجمه شده تا پروتئین‌ها مطابق دستورالعمل‌های ژنتیکی ذخیره شده در DNA ساخته شوند. اندام‌ها و بافت‌های ما از انواع مختلف سلول‌ها تشکیل شده‌اند که همگی دارای اطلاعات ژنتیکی یکسانی هستند که در DNA آن‌ها ذخیره شده است. با این حال این سلول‌های مختلف تنها مجموعه‌های منحصر به فردی از پروتئین‌ها را بیان می‌کنند. 

اما چگونه؟

پاسخ این سوال در تنظیم دقیق فعالیتِ ژن نهفته است به طوری که تنها مجموعه یِ صحیح ژن ها در هر نوع سلول خاص فعال است. مثلا سلول‌های ماهیچه‌ای، سلول‌های روده و انواع مختلف سلول‌های عصبی را قادر می‌سازد تا وظایف تخصصی خود را انجام دهند. علاوه بر این فعالیت ژن‌ها می‌بابست به طور مداوم تنظیم شود تا مکانیسم و عملکردهای گوناگونِ سلولی را با شرایط متغیر بدن و محیط سازگار کند. اگر در تنظیم ژن اشتباهی صورت گیرد،، می‌تواند منجر به بیماری‌های جدی مانند سرطان، دیابت یا بیمار‌های خودایمنی شود. بنابراین درک نحوه‌ی تنظیم فعالیت ژن‌ها، یک هدف مهم برای چندین دهه بوده است.

در دهه 1960 دانشمندان فهمیدند که پروتئین‌های خاصی، که به عنوان فاکتورهای رونویسی شناخته می.شوند، می‌توانند به مناطق خاصی در DNA متصل شده و با تعیین اینکه کدام mRNA ها تولید شوند، جریان اطلاعات ژنتیکی را کنترل کنند. از آن زمان، هزاران عامل رونویسی شناسایی شده است و برای مدت طولانی اعتقاد بر این بود که اصول اصلی تنظیم ژن حل شده است. با این حال در سال 1993 برندگان جایزه نوبل امسال، یافته‌های غیرمنتظره‌ای را منتشر کردند که سطح جدیدی از تنظیم ژن را توصیف می‌کرد و معلوم شد که در طول تکامل محفوظ باقی مانده است.

نوبلِ شیمی 2024

از تحقیق در مورد یک کرم کوچک تا کشف microRNA

در اواخر دهه 1980، ویکتور آمبروس و گری روکون در آزمایشگاه رابرت هورویتز، برنده جایزه نوبل در سال 2002، در کنار سیدنی برنر و جان سولستون، مشغول به گذراندن دوره‌ی فوق دکترای خود بودند.  آن‌ها  یک کرم گرد نسبتاً ساده به طول 1 میلی متر به نام C. elegans را مطالعه می‌کردند. علیرغم اندازه کوچکش، این کرم دارای انواع سلول‌های تخصصی مانند سلول‌های عصبی و ماهیچه‌ای است که در حیوانات بزرگ‌تر و پیچیده‌تر نیز یافت می‌شود. این ویژگی‌ها این کرم را به مدلی مفید برای بررسی چگونگی رشد و بلوغ بافت‌ها در موجودات چند سلولی تبدیل می‌کرد. آمبروس و رووکون به ژن‌هایی علاقه‌مند بودند که زمان فعال‌سازی فرآیندهای ژنتیکی مختلف را کنترل می‌کنند و باعث رشد انواع سلول‌های مختلف در زمان مناسب می‌شوند. آن‌‌ها دو گونه جهش یافته از کرم‌ها، lin-4 و lin-14 را مورد مطالعه قرار دادند که نقص‌هایی را در زمان فعال شدن دستورالعمل‌های ژنتیکی نشان می‌دادند. برندگان این جایزه می‌خواستند ژن‌های جهش یافته را شناسایی و عملکرد آن‌ها را درک کنند. آمبروس قبلا فهمیده بود که ظاهرا ژن lin-4 تنظیم کننده‌یِ منفیِ ژن lin-14 باشد. با این حال چگونگی مسدود شدن فعالیت lin-14 برایشان ناشناخته بود. آمبروس و روکون مجذوب این ژن‌های جهش یافته و رابطه بالقوه میان آن‌ها شدند و تصمیم گرفتند این اسرار را حل کنند.

ویکتور آمبروس پس از تحقیقات فوق دکترای خود، کرم جهش یافته‌ی حاوی ژن lin-4 را در آزمایشگاه تازه تاسیس خود در دانشگاه هاروارد مورد بررسی قرار داد. او با نقشه‌برداری هدفمند، امکان شبیه سازی ژن را فراهم کرد که منجر به یک کشف غیرمنتظره شد. ژن lin-4 یک مولکول RNA غیرمعمول کوتاه تولید می‌کرد که فاقد کدی برای تولید پروتئین بود. این نتایج شگفت انگیز نشان می‌داد که این RNA کوچک حاصل از lin-4، مسئولِ مهار lin-14 است. 

همزمان گری رووکون، تنظیم ژن lin-14 را در آزمایشگاه تازه تاسیس خود در بیمارستان عمومی ماساچوست و دانشکده پزشکی هاروارد بررسی می‌کرد. برخلاف نحوه‌ی عملکرد تنظیم ژن، رووکون نشان داد که تولید mRNA از lin-14 نیست که توسط lin-4 مهار می‌شود، بلکه به نظر می‌رسد این تنظیم در مراحل بعدی فرآیند بیان ژن، از طریق توقف تولید پروتئین اتفاق می‌افتد. آزمایش‌ها همچنین بخشی را در  mRNA حاصل از رونویسی در lin-14 نشان دادند که وجود آن برای مهار آن توسط lin-4 ضروری بود. این دو برنده یافته‌های خود را با هم مقایسه کردند که منجر به یک کشف بزرگ شد. توالی کوتاه Lin-4 با توالی‌های مکمل در بخش مهمِ mRNA در کرم lin-14 مطابقت داشت. آمبروس و رووکون آزمایش‌های بیشتری را انجام دادند که نشان می‌داد microRNA موجود در lin-4 با اتصال به توالی‌های مکمل موجود در mRNA خود، Lin-14 را خاموش کرده و تولید پروتئین lin-14 را مسدود می‌کند. بنابراین یک اصل جدید تنظیم ژن، بواسطه نوعی RNA ناشناخته یا همان microRNA، کشف شد و نتایج آن در سال 1993 در دو مقاله در مجله Cell منتشر شد.

نتایج منتشر شده در ابتدا با استقبال کم از طرف  جامعه علمی مواجه شد. اگرچه نتایج جالب بود اما مکانیسم غیرمعمول تنظیم ژن به عنوان یک ویژگی خاص C. elegans در نظر گرفته شد و گمان می‌شد که احتمالاً به انسان و سایر حیوانات پیچیده‌تر ارتباطی ندارد. 

در نهایت این تصور در سال 2000، زمانی که گروه تحقیقاتی Ruvkun کشف خود را از یک microRNA دیگر که توسط ژن let-7 رمزگذاری شده بود منتشر کردند، تغییر کرد. برخلاف ژن lin-4، ژن let-7 در سراسر قلمرو حیوانات وجود داشت و به‌شدت حفظ شده بود. این مقاله علاقه بسیاری از محققان را برانگیخت و طی سال‌های بعد، صدها میکرو RNA مختلف شناسایی شدند. امروزه می‌دانیم که بیش از هزار ژن برای microRNA های مختلف در انسان وجود دارد و تنظیم ژن توسط microRNA در میان موجودات چند سلولی، جهانی است.

علاوه بر نقشه برداری از microRNA های جدید، آزمایش‌های چندین گروه تحقیقاتی، مکانیسم‌های چگونگی تولید و تحویل microRNA ها به توالی‌های هدفِ مکمل در mRNA های تنظیم شده را روشن کرد. اتصال microRNA منجر به مهار سنتز پروتئین یا تخریب mRNA می‌شود. جالب است بدانید که یک microRNA می‌تواند بیان ژن‌های مختلف را تنظیم کند و برعکس یک ژن می‌تواند توسط چندین microRNA تنظیم شود و در نتیجه کل شبکه‌های ژن‌ها را هماهنگ و دقیق کند.

همان اجزای سلولی و فرآیندهایی که میکروRNA های کاربردی (miRNAs) تولید میکنند، برای تولید انواع دیگری از مولکول های small RNA نیز استفاده میشوند. مثلا به عنوان وسیله‌ای برای محافظت از گیاهان در برابر عفونت‌های ویروسی استفاده می‌شوند. Andrew Z. Fire و Craig C. Mello که در سال 2006 جایزه نوبل را دریافت کردند، نوعی اختلال در RNA را توصیف کردند که در آن مولکول‌های mRNA خاصی با افزودن RNA دو رشته‌ای به سلول‌ها غیرفعال می‌شوند.

RNA های کوچک با اهمیت فیزیولوژیکی بسیار زیاد

تنظیم ژن توسط microRNA که برای اولین بار توسط آمبروس و رووکون آشکار شد، صدها میلیون سال است که کار می‌کنند. این مکانیسم، تکامل ارگانیسم‌های پیچیده‌تر را امکان‌پذیر کرده است. ما بوسیله‌ی تحقیقات ژنتیکی می‌دانیم که سلول‌ها و بافت‌ها بدون microRNA ها به طور طبیعی رشد نمی‌کنند. تنظیم غیرطبیعی توسط microRNA می‌تواند به ایجاد سرطان کمک کند و جهش‌هایی در ژن‌های کدکننده microRNA ها در انسان یافت شده است که باعث ایجاد شرایطی مانند کم‌شنوایی مادرزادی، اختلالات چشمی و اسکلتی می‌شود. جهش در یکی از پروتئین‌های مورد نیاز برای تولید microRNA منجر به سندرم DICER1، یک سندرم نادر اما شدید که با سرطان در اندام‌ها و بافت‌های مختلف مرتبط است، می‌شود.

کشف اصلی آمبروس و روکون در کرم کوچک C.elegance غیرمنتظره بود و بعد جدیدی را برای تنظیمِ ژن آشکار کرد که برای همه اشکال پیچیده حیات ضروری است.

نویسنده: زهرا سمیعی

منبع